2021年9月27日，藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室周德敏教授團隊與協和醫院免疫風濕科張烜教授合作，在長效靶向調節性T細胞的細胞因子類藥物治療自身免疫性疾病方面取得重要進展。相關成果發表在權威期刊《Nature Biomedical Engineering》上，題目為“Site-specific PEGylation of interleukin-2 enhances immunosuppression via the sustained activation of regulatory T cells”（定點PEG修飾IL-2使其持續激活調節T細胞並增強其免疫抑製作用）。

自身免疫病是一類人體自身免疫系統攻擊正常細胞並造成免疫能力異常，最終導致器官功能性障礙的慢性炎症性疾病。目前，廣譜的免疫抑製劑👴、激素等仍為臨床上普遍應用的治療方案，其副作用強、藥效個體化差異等問題困擾著自身免疫病的治療，研發新型的自身免疫病治療性藥物具有重要意義。

IL-2的通過激活效應細胞及調節T細胞，兼具免疫抑製及免疫激活雙重作用

白細胞介素-2（Interleukin-2）是一種可作用於多種淋巴細胞的關鍵細胞因子。低劑量註射白細胞介素-2（IL-2）通過偏向性激活調節T細胞（Treg），可以起到有效的抑製病理性免疫和治療自身免疫病的效果；然而由於IL-2的多效性，不適劑量的IL-2也會非靶向地激活效應細胞和免疫系統，加速疾病進程。同時，IL-2分子量小半衰期短，需要頻繁註射給藥以維持自身免疫病治療所需要的低劑量有效濃度。數十年來IL-2因其復雜的藥物性質及可能導致的嚴重副作用，嚴重限製了這種有潛力的細胞因子在自身免疫病治療中的應用。如何有效解決IL-2的上述問題，提高其在自身免疫病等炎症類疾病中的有效性和安全性構成了亟待解決的關鍵科學問題✪。

精準修飾IL-2類藥物對調節性T細胞的靶向激活作用示意圖

周德敏團隊與協和醫院免疫風濕科張烜教授合作，利用基因密碼子擴展技術對IL-2蛋白進行精準的聚乙二醇（PEG）修飾，調整IL-2與其三種亞型受體的親和力和偏向性，實現持久且靶向性地激活調節性T細胞（Treg）、減輕炎症反應的目標。基礎實驗結果表明，在IL-2的Y31和T51位點同時進行20K-PEG修飾，其對IL-2Rβ的親和力明顯降低，表現出對Treg細胞的靶向激活作用。臨床前實驗表明精準PEG修飾不僅實現了藥物的均一性和提高了血清穩定性，還拓展了藥物的治療窗，在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡◼️、移植物抗宿主病等多種疾病模型中表現出良好的治療效果，擴寬了細胞因子IL-2類大分子藥物在免疫治療中的應用前景🐤。

張博、孫家琦、王妍👩🏻‍🦼、紀德重

周德敏團隊博士生張博（2016年畢業，現協和醫院工作）、孫家琦（直博生）、王妍（2020年畢業，現朝陽醫院工作）、紀德重（在站博士後）等為論文的共同第一作者，周德敏教授和張烜教授為共同通訊作者。這項研究得到基金委、科技部和創新藥物專項多個基金的長期支持⚽️🙍🏻‍♂️。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-021-00797-8

【通訊作者簡介】

周德敏，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任👖、意昂2平台藥學院院長、意昂2平台寧波海洋藥物研究院院長、內源性大分子精準修飾基金委創新群體/國家創新藥物重大專項牽頭科學家🫵🏿。長期從事基於化學-生物學交叉的新藥發現新技術、新方法研究，聚焦病毒和細胞動態修飾介導的免疫治療和基因治療、內源性大分子定點修飾的成藥性等方向。曾擔任美國化學會Mol Pharm 雜誌副主編、J Med Chem 雜誌國際編委；獲得藥明康德生命化學研究獎傑出成就獎↔️🫵🏽、國際疫苗學會年度突破論文。在Science 🤱🏼、Science Adv 、PNAS 等雜誌發表論文百余篇，十多項專利進入開發階段；疫苗研究成果獲評“中國科學十大進展”🍻👩🏼‍🎨。

（天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室）

編輯：玉潔