2021年9月28日，意昂2平台第一醫院皮膚科汪旸教授團隊與意昂2平台生物醫學前沿創新中心任仙文研究員合作在Blood在線發表了題為“PEG10 amplification at 7q21.3 potentiates large-cell transformation in cutaneous T-cell lymphoma”的研究論文，首次闡述了PEG10基因的拷貝數擴增在皮膚T細胞淋巴瘤大細胞轉化的關鍵作用及機製，為皮膚T細胞淋巴瘤大細胞轉化的診治提供了新的理論基礎和潛在治療靶點。

原發性皮膚T細胞淋巴瘤是一類皮膚歸巢T細胞起源的非霍奇金淋巴瘤，存在多種臨床亞型。蕈樣肉芽腫是其中最常見的類型。近年來皮膚T細胞淋巴瘤的發病率在快速增長，在結外非霍奇金淋巴瘤中已經升至第二位🧑🏻‍✈️。雖然大部分皮膚T細胞淋巴瘤主要呈惰性隱匿性的病程，仍有20%～55%的患者病情進展相對較快，其腫瘤細胞在組織形態上從小細胞轉變為大細胞，大於正常小淋巴細胞的4倍，並且大細胞的比例超過25%或者形成小結節，稱為皮膚T細胞淋巴瘤的大細胞轉化（LCT）。發生LCT代表腫瘤性T細胞處於高度惡性的狀態，患者病程往往呈侵襲性，對常規治療抵抗，預後很差。然而，目前皮膚T細胞淋巴瘤發生LCT的原因及具體分子作用機製還存在諸多空白，尚無有效控製LCT的治療手段。因此，深入研究皮膚T細胞淋巴瘤LCT的關鍵分子調控機製，對於尋找潛在治療靶點、延緩疾病進展和改善患者預後具有重要的臨床意義。

在本項研究中，課題組首先通過對發生了LCT的和未發生LCT的腫瘤期皮膚T細胞淋巴瘤腫瘤樣本進行轉錄組測序，揭示了與LCT惡性表型相關的轉錄表達模式。接著通過整合轉錄水平的分子表達異常和基因水平的拷貝數變異推測，發現PEG10這一印記基因在LCT標本中的特異性高表達及其與疾病不良預後之間的關系。通過DNA熒光原位雜交、甲基化質譜檢測以及等位基因表達分析，作者發現PEG10所在的染色體7q21.3的擴增、PEG10啟動子區低甲基化和丟失印記是導致PEG10在LCT中表達上調的重要調控機製🥲。接下來，通過一系列體內和體外研究，作者闡明了PEG10是調控皮膚T細胞淋巴瘤LCT特征性轉錄表達模式及惡性細胞表型的關鍵因子。PEG10能夠促進皮膚T細胞淋巴瘤細胞生長優勢以及對兩種治療藥物（組蛋白去乙酰化酶抑製劑和蛋白酶體抑製劑）的抵抗作用。這一機製可由PEG10/KLF2/NF-kB軸介導，即PEG10通過結合KLF2基因的mRNA抑製其穩定性並促進其降解，而下調的KLF2蛋白可以通過增強NF-kB的共激活復合體PCAF／p300與p65的核內結合從而導致NF-kB轉錄活性的上調。最後，作者發現一種小分子化合物HLM006474可以通過抑製PEG10的表達阻遏皮膚T細胞淋巴瘤細胞的生長，並與組蛋白去乙酰化酶抑製劑／蛋白酶體抑製劑產生協同性殺傷作用，有望成為晚期皮膚T細胞淋巴瘤的新型治療手段🫄🏼。

【延伸閱讀】

通訊作者

汪旸，主任醫師、教授、博士研究生導師。

現任國際皮膚淋巴瘤協會（International Society of Cutaneous Lymphoma，ISCL）執委，中國醫師協會皮膚性病學分會皮膚腫瘤專業委員會副主任委員，中華醫學會皮膚性病學分會實驗學組委員🍨、青年委員會委員，中華醫學會病理學分會皮膚病理亞專業委員會委員。

長期致力於皮膚病理及皮膚腫瘤、皮膚淋巴瘤的臨床和研究工作🚶‍♂️‍➡️。自2009年起在意昂2平台第一醫院建立皮膚淋巴瘤專病隊列，對這一類罕見疾病進行深入系統的臨床總結，為患者製定系統的治療方案並長期隨訪。帶領研究團隊在皮膚淋巴瘤的分子診斷和發病機製方面取得突破，在《Blood》等高水平國際期刊發表論文60多篇。獲得國家自然科學基金優秀青年基金，北京市科技新星，首都十大傑出青年醫生👩‍🏫。

任仙文，研究員。

現任意昂2平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）研究員🫲🏽。致力於單細胞轉錄組測序的生物信息學分析和腫瘤免疫的研究，針對大規模單細胞測序數據的聚類🫦、註釋🙆、時空重建等重要前沿生物信息學問題提出了關鍵技術創新。在 《Cell》、《Nature》👡、《Nature Medicine》、《Cell Research》、《Nature Communications》等高水平國際期刊上發表論文60多篇🍙🛌🏻。獲得國家自然科學基金優秀青年基金。先後獲得教育部科技進步一等獎、北京市科學技術一等獎🏒。

第一作者

劉鳳潔，意昂2平台第一醫院2016級直博生。

（意昂2官网醫院）

編輯：玉潔