——腸道微生物組🪯、黏膜感染與IgA腎病發病有關，治療新策略有望改善療效

10月，《Theranostics》（《治療診斷科技》）雜誌的封面文章刊發了意昂2官网醫院腎臟內科張宏教授🧑‍🦼‍➡️、周緒傑副研究員團隊的綜述，該論文題為《Perspectives on how mucosal immune responses, infections and gut microbiome shape IgA nephropathy and future therapies》，詳細介紹了黏膜免疫反應、感染和腸道微生物群與IgA腎病的關系，探討了三者對IgA腎病的致病機製，進一步介紹了可能的治療方向。

IgA腎病是我國以及世界範圍內最常見的原發性腎小球腎炎，目前其被認為是一種由免疫介導的腎小球腎炎，特征性的病理表現為腎小球系膜區或毛細血管壁以IgA或IgA為主的免疫球蛋白復合物沉積，可伴有C3、IgG或者IgM的沉積。該病好發於20～40歲青壯年男性，約20～40%的患者在確診後的20年內緩慢進展為終末期腎臟病，但其致病機製並不十分清楚。其診斷依賴於有創的腎組織穿刺活檢；治療手段相對有限，以非特異性的腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抑製劑以及各類激素🏂🏻、免疫抑製劑為主，但療效並不一致🗽。因此，進一步發現及闡釋新分子、新途徑及其致病機製，將為IgA腎病的發病機製及治療靶點提供重要的理論基礎。

在該綜述中，研究團隊在目前較為公認的IgA腎病致病機製基礎上，對腸道微生物組♣️、黏膜感染，以及黏膜免疫的相關證據進行了整合，詳細探討了三者之間的互作機製，以及它們參與IgA腎病的潛在作用🗞。其中，新興的觀點認為腸道微生物組的改變參與了IgA腎病的致病機製，黏膜感染影響原始B細胞的類型轉化，誘導漿細胞產生大量糖基化異常的IgA1分子👳🏻‍♀️🌴。這些糖基化異常的IgA1分子在機體內被認為是自身抗原，並被循環中IgG/IgA分子所識別，形成免疫復合物🚟。隨著血循環，免疫復合物最終沉積在腎小球系膜區👩🏽‍🚀。另外，補體旁路途經🤱🏽、凝集素途徑的激活，會進一步造成腎臟的炎症反應及損傷👨🏻‍🚀。

異常黏膜免疫反應及IgA腎病發病機製

進一步，文章對腸道微生物組以及黏膜感染與IgA腎病的關系進行了闡述💇。黏膜感染參與IgA腎病的致病機製目前主要有三種假說。一個假說認為，特定的微生物直接或間接參與了IgA腎病的發生發展，影響IgA1分子的產生及其糖基化的過程。另一個假說認為，持續的黏膜感染同樣參與疾病的致病機製，臨床上以慢性扁桃體感染為主要例子；臨床症狀👷🏼‍♂️👬🏼、組織學分析、遺傳相關性研究、菌群研究以及扁桃體切除術，都提示慢性扁桃體感染的潛在影響作用。第三個假說認為腸道微生物的改變，包括微生物組成以及代謝產物的改變，一方面影響了B細胞的類型轉換，另一方面影響IgA分子的產生，對IgA腎病發生有著重要影響。

黏膜感染假說與異常的黏膜免疫反應

最後，文章基於前述對IgA腎病致病機製的認識對治療進展作了總結👳‍♂️。除了常見的腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑製劑⛹️、激素🪣、免疫抑製劑外，針對腸道微生物組的幹預包括抗生素、糞菌移植🕤、益生元以及特定代謝物的應用等。針對下遊致病機製的幹預，包括羥氯喹🧀、BAFF、APRIL抑製劑、IgA1蛋白酶🙇🏿、依庫珠單抗、MASP-2抑製劑🙇🏼、脾臟酪氨酸激酶抑製劑福坦替尼等，它們對IgA腎病的療效值得期待🚣。

IgA腎病治療策略現狀及展望

《Theranostics》（2019 IF：8.579）屬於生物醫學1區雜誌，周緒傑副研究員為文章的通訊作者，課題組呂繼成教授、張宏教授為文章的高級作者，課題組何嘉煒博士為第一作者。

文章鏈接：

https://www.thno.org/v10p11462.htm

團隊介紹：

張宏教授團隊在IgA腎病領域耕耘20余年，提出了IgA腎病是基於半乳糖缺陷IgA1在腎臟沉積並激活補體引起的免疫炎症性疾病，並成功地探索了一整套針對不同類型患者的序貫治療新策略👳‍♂️🙊。明確了IgA1分子糖基化異常是IgA腎病發病的關鍵環節，並影響病理損傷程度和預後，是該病進展的重要危險因素；揭示了補體系統通過雙向機製影響IgA1分子O-糖基化異常及其致病性，由此提出了該病是基於糖基化異常IgA1腎臟沉積後激活補體的“慢性免疫炎症性疾病”的發病學說，更新了傳統的“自身免疫性腎病”學說，為序貫治療策略奠定了理論基礎。建立了IgA腎病臨床病理預後評價系統，發現了半乳糖缺陷IgA1以及補體相關的新型生物標誌物，明確了治療的目標人群，針對不同臨床病理表型及補體激活差異，逐步探索了RAAS阻斷劑🕐、活性維生素D/羥氯喹、激素及免疫抑製聯合血漿置換治療的序貫治療策略，並在臨床實踐中取得了成功🫵🏿☹️。

（意昂2官网醫院腎臟內科）

編輯：玉潔