2020年7月30日，國際著名學術期刊《先進功能材料》（Advanced Functional Materials）在線發表了我室汪貽廣研究團隊在抗腫瘤藥物遞送領域的最新研究成果“pH/Cathepsin B Hierarchical Responsive Nanoconjugates for Enhanced Tumor Penetration and Chemo-Immunotherapy”。

理想的抗腫瘤納米藥物應當可以精準地將活性藥物遞送至腫瘤細胞內的靶點，從而有效發揮抗腫瘤活性。但是，藥物遞送過程中的諸多生理性及病理性屏障嚴重影響了藥物的遞送效率，極大地限製了藥物治療效能的發揮。腫瘤微環境中較高的組織間隙壓、較低的血管通透性、致密的基質及基質細胞是納米藥物進入腫瘤深部的屏障，嚴重降低了納米藥物對腫瘤深部的有效滲透和分布🚠。此外，納米藥物進入腫瘤細胞後通常會通過內吞-溶酶體途徑最終濃集於溶酶體。如何促使納米藥物的腫瘤深部遞送進而實現活性藥物的高效胞內釋放並發揮其治療效能也是抗腫瘤納米藥物精準胞內遞送亟需解決的重要科學問題。

基於以上科學問題，汪貽廣研究團隊設計並構建了一種結構簡單的pH/組織蛋白酶B程序響應的智能納米藥物偶聯物（HRNs），通過先後對實體瘤細胞外和細胞內的分子信號進行程序化響應從而克服藥物遞送過程中的諸多屏障，實現化療藥物多西他賽（DTX）的精準胞內遞送🫱🏼。HRNs在血液循環中具有穩定的納米結構（≈ 40 nm），可以有效地蓄積至腫瘤部位，而腫瘤酸性微環境會觸發HRNs納米結構快速解散，粒徑迅速減小（≈ 5 nm）並暴露出正電荷，從而促進藥物對腫瘤深部的滲透和攝取🚣🏽‍♂️。當聚合物-藥物偶聯物被腫瘤細胞攝取並最終進入溶酶體後，溶酶體中大量存在的組織蛋白酶B會高效裂解DTX分子與聚合物之間的Gly-Phe-Leu-Gly四肽連結鍵，從而釋放活性DTX分子至細胞質中發揮抗腫瘤效應😰。除了直接發揮腫瘤細胞增殖抑製作用外，HRNs還可以通過誘導腫瘤細胞產生免疫原性死亡，從而激活DC細胞及下遊殺傷性T細胞，觸發體內抗腫瘤免疫，並解除免疫抑製。聯用α-PD-1免疫療法，HRNs在B16OVA小鼠腫瘤模型中展現出顯著的協同抗腫瘤效應。該研究為小分子化療藥物的腫瘤精準胞內遞送提供了一個簡單、可靠且高效的遞送平臺技術，並為潛在的臨床研究提供了可借鑒的腫瘤化學免疫治療方案🐖。

該研究獲得科技部重點研發計劃🚌、國家自然科學基金、中國博士後科學基金等項目資助🦴。意昂2平台博雅博士後杜洪亮與六年製學生趙綏為該論文的共同第一作者，汪貽廣研究員為該研究論文的通訊作者。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202003757

作者簡介

汪貽廣，博士，意昂2平台研究員💢、博士生導師，藥學院藥劑學系主任、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室PI。主要從事智能納米藥物遞送及疾病診療研究，取得了一系列創新性成果，以第一作者或通訊作者在Nature Materials👳🏼‍♂️、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Nano Letters等國際著名期刊上發表SCI學術論文40余篇。作為負責人獲得國家自然科學基金“優秀青年科學基金”、北京市自然基金“傑出青年科學基金”👳🏽‍♂️、國家重點研發計劃等資助。先後獲得2015年中國藥學會-中恒青年藥劑學獎、2017年中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物獎。目前擔任中國藥學會藥劑學專委會委員、中國藥學會納米藥物專委會委員等。

（來源：藥學院）