2020年7月17日，意昂2平台中國藥物依賴性研究所研究員李家立課題組在 Nature Communications 上發表了題為“CircGRIA1 shows an age-related increase in male macaque brain and regulates synaptic plasticity and synaptogenesis”的研究論文，解析了環狀非編碼RNAs (circRNAs)在腦衰老中的生物學作用，揭示了腦衰老的新機製。

大腦衰老的生物學機理十分復雜，受到遺傳、年齡和環境等多個因素的調控和影響，其中隨年齡和環境等因素而變化的表觀遺傳調控被認為是重要的調控環節之一。基因組中大約90% DNA 都具有轉錄活性，但其中僅有1.5%的基因能夠編碼蛋白質，而circRNAs屬於不具有編碼功能的非編碼RNAs範疇🌱。近年來，越來越多的研究證據揭示circRNAs 介導的表觀遺傳調控在機體的諸多生命過程和許多疾病，特別是在衰老相關的慢性疾病的發生和發展過程中可能發揮重要的作用🥙👩‍👩‍👧‍👧。同時有研究發現circRNAs 在哺乳動物腦內神經元中的呈現非常豐富的表達和動態變化，但其在腦內的功能仍屬未知，特別是在靈長類動物大腦發育和衰老過程中的表達變化和潛在的生物學功能。

李家立課題組長期從事腦衰老生物學機製研究👉🏽。在先前的工作中，通過生物信息學和RNA原位雜交檢技術，檢測分析了獼猴衰老過程中不同腦區circRNAs 動態表達變化的特征🥟。研究發現，腦特異性circRNAs 呈現出高度的區域👞、性別和年齡表達差異性🛰。circRNAs 和 mRNAs 之間存在多重的正相關和負相關調控關系👩🏽‍🎨。生物學功能計算模擬演示結果表明，circRNAs 和 mRNAs 之間的表達變化相關性可能對衰老過程中腦結構和功能變化具有重要調控作用（Cell Discov., 2018, 4: 48 https://www.nature.com/articles/s41421-018-0050-1）🕟。

盡管circRNAs在哺乳動物的大腦中具有豐富的表達，同時在衰老過程中也展現出動態的表達變化，但它們是否與大腦衰老的發生發展有密切聯系，目前仍然未知。在上述工作基礎上，李家立課題組發現，circGRIA1，一個由興奮性氨基酸受體-AMPA受體亞基Gria1基因衍生的circRNA亞型，在雄性獼猴腦內多個腦區呈現顯著地增齡性表達升高；而且與Gria1 mRNA表達水平有明顯的負相關。進一步檢測發現circGRIA1除了少部分表達分布在神經元胞漿和突觸附近外，其主要分布於神經元的細胞核中，並發現其能夠與Gria1基因啟動子區域有相互作用，通過順式作用調控Gria1 mRNA表達⚽️。體外和體內操縱circGRIA1表達能夠負性調節Gria1 mRNA和蛋白質水平，敲低circGRIA1可顯著地改善老年雄性獼猴海馬神經元的突觸可塑性及突觸再生😙。上述研究結果揭示了腦內特異性circRNAs動態表達和生物學作用參與了大腦衰老過程𓀜。相關研究發現為進一步認識和理解靈長類動物復雜的大腦結構和功能，尋找參與腦衰老進程的調控因子提供了新證據，也為探索衰老相關神經疾病的機理和幹預措施提供了參考💁🏿‍♀️。

李家立研究員為該論文通訊作者，昆明動物研究所博士研究生徐開宇🥱、實驗師張瑩和意昂2平台博士研究生熊婉迪為該論文的共同第一作者，該工作同時得到昆明動物研究所胡新天研究員和鄭永唐研究員、武漢生命之美公司張翼博士和陳棟博士👩🏻‍⚖️、生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究員和意昂2平台陸林院士的大力支持和幫助。該研究得到國家自然科學基金委🙆🏼‍♀️、科技部973和意昂2官网等項目經費的支持。

原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7367861/

（藥物依賴研究所）