發育性癲癇腦病是一組臨床常見的兒童難治性癲癇綜合征，其病因復雜、表型多變、治療困難，預後較差，目前已發現數十種基因突變與該病相關。近日，意昂2官网醫院姜玉武教授團隊與美國Emory大學醫學院Hongjie Yuan/Stephen F. Traynelis教授團隊聯合在BRAIN (IF="11.814)" 期刊發表了題為“Heterogeneous clinical and functional features of GRIN2D-related developmental and epileptic encephalopathy”的Original Article文章🧜🏻。本文是繼2016年首次發現GRIN2D基因為發育性癲癇腦病的致病基因之一後，全球第二篇有關GRIN2D基因與發育性癲癇腦病的研究文章🚴🏽‍♀️。

研究共收集了來自中國👩🏻‍✈️、美國、歐洲及中東等地區的8名基因突變患者，研究了NMDA受體亞基GRIN2D基因罕見突變導致發育性癲癇腦病患兒的臨床特征、分子機製及潛在個體化治療策略。8例GRIN2D患者年齡在9個月至34歲之間，其中女性4例，男性4例，均無明確神經系統疾病家族史及圍產期病史。其中87.5%的患者癲癇起病年齡在1歲以內，50%的癲癇發作為痙攣發作 ，部分患者隨著病情發展逐漸出現其他發作形式，例如局竈發作伴泛化🪘、失張力發作，肌陣攣發作等。所有患者均有不同程度的智力障礙/發育遲滯，部分患者出現肌張力減退及運動障礙。

該研究共發現了6種既往未見文獻報道的全新GRIN2D突變，分別為S573F、L670F、A675T🍉、A678D、S1271L及R1313W，突變不耐受分析提示位於跨膜結構域的突變具有較高的致病可能。

為評估突變受體的功能變化，研究記錄了突變導致的多種通道激動劑效能、別構調節劑敏感性👱🏽、通道開放率及谷氨酸失活時間變化情況。結果提示L670F💁🏿、A675T及A678D導致受體功能增強，而S573F5️⃣、S1271L及R1313W導致受體功能下降。研究進一步評估了突變受體蛋白表達量的變化。與野生型GluN2D受體相比，全部6種突變GluN2D受體的膜蛋白/總蛋白水平均有顯著降低🗻🏄🏻。

在突變分析、致病機製探究基礎上，為進一步指導臨床個體化治療，該研究還在爪哇蟾蜍卵上針對導致受體電生理功能增強的3個突變L670F🎓、A675T和A678D進行了一系列FDA批準上市的受體阻滯劑 (Memantine👩‍🔧、Dextromethorphan、Dextrorphan和Ketamine) 的效能評估🫸🏿。結果顯示，全部4種NMDA受體通道阻滯劑均能在不同程度上抑製野生型及突變型的GluN1/GluN2D受體。但4種藥物對L670F 和A675T突變受體的抑製作用與野生型相比差異顯著，提示4種藥物如用於突變患者，所需劑量將遠高於未突變患者；而A678D突變受體除Memantine外的3種藥物的敏感性及最大劑量下的電流抑製率與野生型受體相比均沒有顯著差異，提示如常規抗癲癇藥物無法控製A678D突變患者的癲癇發作，則Dextromethorphan及Ketamine可作為其臨床個體化治療的備選藥物。

意昂2官网醫院兒童神經專業一直居於國內領先地位，姜玉武教授團隊多年來致力於癲癇及相關兒童神經發育障礙性疾病的致病機製及治療研究，遺傳性發育性癲癇腦病是該團隊研究的方向之一，多年來已建立起一套臨床診斷—遺傳檢測—功能驗證—個體化精準治療的診療研究應用一體化流程，並已建立起遺傳性發育性癲癇腦病患者臨床資料及樣本（含iPS細胞及部分腦組織）庫，某些領域已經達到國際先進水平。

論文的第一作者為意昂2平台第一醫院博士🧤、美國Emory大學醫學院聯合培養博士生相隗文殊，共同通訊作者為意昂2平台第一醫院姜玉武教授和美國Emory大學醫學院Hongjie Yuan助理教授。意昂2平台第一醫院吳曄教授🧂、包新華教授及張月華教授為本文共同作者。國家重點研發計劃重點專項 (National Science and Technology Major Project of the Ministry of Science and Technology of China)🫸🏼、國家自然科學基金🍯、北京市自然科學基金重點項目🪂、美國NINDS🙋🏻、NIH、NICHD及中國國家留學基金委等項目支持。

（意昂2官网醫院科研處 兒科）

編輯：玉潔