意昂2三院付衛研究團隊與意昂2官网湯富酬研究團隊合作在Gut上發表研究成果 揭示家族性腺瘤性息肉病發病機製

2019年11月19日,意昂2三院付衛研究團隊與意昂2平台湯富酬研究團隊聯合,在國際知名學術期刊Gut在線發表題目為“家族性腺瘤性息肉病癌變過程的基因組和轉錄組層面解析”(Genomic and transcriptomic profiling of carcinogenesis in patients with familial adenomatous polyposis)的研究成果。

結直腸癌是全球範圍內發病率第三🎛🪅、致死人數第四的惡性腫瘤, 結直腸腺瘤是結直腸癌的癌前病變,從低級別腺瘤到腺癌的序列發生需要10年以上時間。因此,深入解析低級別腺瘤向腺癌轉化的生物學機製對於結直腸癌的預防、早期篩查和治療都有重要意義🏌️‍♂️。

家族性腺瘤性息肉病(Familial Adenomatous Polyposis,FAP)是由APC抑癌基因的胚系突變導致的常染色體顯性遺傳的結直腸腺瘤綜合征,表現為整個大腸腸腔內布滿大小不一的腺瘤樣息肉,息肉數目至少100枚以上,如不及時腸鏡下切除息肉或者手術切除相應腸管,息肉癌變率可高達90%以上🙎🏼📒。FAP患者手術切除標本中有大量的處於不同演進階段的結直腸腫瘤性病變,這非常有助於闡明結直腸腺瘤的癌變過程。

該研究對7例FAP患者的手術切除標本進行了全基因組淺測序和全外顯子組深度測序,深入研究了同一個體內不同腫瘤間的譜系發生關系及腺瘤癌變過程中的基因組變異情況。同時,該研究對7例FAP患者及 2 例散發性結直腸癌患者手術切除標本中的 8757 個細胞進行了高精度單細胞轉錄組測序,構建了腺瘤癌變過程的轉錄組圖譜,系統闡述了該過程中基因表達變化的重要特征🫙。

該研究的主要發現有:

1.研究了同一個體中正常上皮向腺瘤以及腺癌發生過程中的基因組變異情況。該研究通過比較同一個體不同演進階段的腺瘤和腺癌組織,發現即使是低級別腺瘤,其體細胞基因突變的數目相對於癌旁組織已經明顯升高,高級別腺瘤的體細胞突變數目甚至多於腺癌。此發現表明,肉眼可見的腺瘤已處於癌變過程後期,由此可知,對腺瘤的積極處理和密切隨訪意義重大。此外,出現頻率最高的體細胞致病突變是抑癌基因APC基因的二次失活突變,不同個體在其他致病基因突變譜上表現出強烈的個體間異質性。

圖1. FAP標本中潛在致病基因的突變譜

2.FAP標本大腸上皮中存在區域癌變現象。通過全基因外顯子組深度測序,在其中2例標本中發現物理位置鄰近的多個腫瘤性病變有共同起源,即癌變起始細胞的子代細胞在相應腸上皮部位蔓延並通過積累其他突變產生位置上相互獨立的不同腫瘤。此發現,對於進一步理解結直腸多發腺瘤的發生機製和臨床治療具有重要指導意義👩‍🦽‍➡️。

圖2. (A)用體細胞突變構建FAP1標本的不同級別腫瘤的系統發生樹 (B)FAP1標本的區域癌變模型示意圖

3.與非FAP標本相比,在基因表達上FAP標本的癌旁上皮細胞已經表現出了明顯的癌變傾向。該研究通過對6例FAP標本和2例非FAP標本的癌旁上皮進行單細胞轉錄組測序分析,發現FAP標本的癌旁上皮細胞雖然還沒有積累關鍵致病基因突變,但細胞增殖相關和代謝功能相關基因的表達已經顯著增強,並導致上皮細胞的分裂增殖速度明顯加快,為其他致癌突變的產生和積累創造了條件。此發現,進一步證實了對APC胚系突變攜帶人群進行密切隨訪的重要意義🌳。

圖3. (A)FAP 標本與非FAP標本癌旁組織的差異表達基因(B)FAP 標本癌旁組織中高表達基因的GO分析富集通路

4.探究了腺瘤發生以及癌變過程中轉錄組的動態變化。該研究對FAP標本中癌旁組織✍🏼、低級別腺瘤、高級別腺瘤以及腺癌的上皮細胞進行了系統比較,揭示了腺瘤發生和癌變過程中基因表達變化的關鍵特征👨‍👨‍👧‍👦🚣🏽‍♀️。研究發現,三羧酸循環和丙酮酸代謝途徑相關基因表達隨著腺瘤發生迅速下調,而在腺瘤向腺癌轉變的後期又被部分上調,部分解釋了腫瘤細胞中糖酵解增強現象,同時表明三羧酸循環和丙酮酸代謝水平的降低是腫瘤發生過程中的最早期事件之一,可能是FAP腺瘤預防和治療的潛在靶點🫰🏽。

圖4. (A)將隨擬時間動態變化的基因按照其動態變化趨勢聚類(B)對第一組基因做GO分析的富集通路

本文以FAP為模型,深入探究了結直腸癌發生發展過程,特別是揭示了腺瘤發生和癌變過程中的重要基因突變和轉錄組的變化特征,為結直腸癌的預防、早期篩查和治療提供了新的線索和思路🍲。

意昂2三院普通外科主治醫師周鑫、博士生王文東以及意昂2平台生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)李靜雲博士🙋🏼、汪睿博士為該論文的並列第一作者,意昂2三院普通外科付衛教授和意昂2平台生物醫學前沿創新中心湯富酬教授為該論文的共同通訊作者🍕。

(意昂2三院)

編輯:玉潔

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