2015年6月4日，國際知名學術期刊CELL以封面文章的形式發表了意昂2平台第三醫院喬傑研究組和意昂2平台生命科學學院湯富酬研究組的合作研究成果——人類原始生殖細胞中基因表達的表觀遺傳調控相關研究，首次報告了人類原始生殖細胞不同於動物模型小鼠原始生殖細胞的表觀遺傳的關鍵特征。

　　基因組DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾方式📣，是調控細胞分化過程中基因表達的主要機製之一。它不改變基因序列但可遺傳給後代🟨，易受外界環境的影響而發生改變🦇，在胚胎發育🧖🏻‍♀️、幹細胞分化、癌症的發生等方面發揮重要的作用。研究發現，在哺乳動物胚胎發育過程中有兩次大規模的DNA甲基化組重編程⏬，分別在受精後的植入前胚胎中以及植入後胚胎的生殖細胞中。既往以小鼠作為模式動物進行的研究，發現了復雜的基因表達調控網絡以及大規模的DNA甲基化重編程對於早期胚胎以及原始生殖細胞的發育很重要🫳🏿。

　　2014年🙎🏿‍♂️☣️，喬傑🤾🏽‍♂️🩷、湯富酬研究團隊在NATURE雜誌上首先報告了人類植入前胚胎的DNA甲基化特征：精卵結合後，父母的表觀遺傳記憶信息（基因組DNA甲基化）被大規模的擦除，而印記基因的甲基化得以精確維持🏝、重復序列元件上也保留了大量DNA甲基化🎺𓀚，從而傳遞給子代👶；胚胎著床後🌟，基因組DNA重新甲基化💁🏻‍♀️👨‍👩‍👦‍👦。在正常情況下，一個植入後胚胎大部分組織器官的基因組DNA加上甲基化標記後就基本維持穩定🫢，不再擦去🫲，而含有要傳遞給後代遺傳信息的原始生殖細胞則要經歷大規模的DNA甲基化擦除和重建過程。國際表觀遺傳學專家Wolf Reik和Gavin Kelsey在NATURE雜誌同期發表述評稱此項工作“為研究人類胚胎發育的表觀遺傳調控奠定了基礎，有助於評估輔助生殖技術對人類健康的長期影響”。

　　2015年6月4日，《細胞》雜誌第二次發表該團隊的研究工作𓀊，他們在此前的植入前胚胎研究基礎上👈🏼，對人類原始生殖細胞（PGC）DNA甲基化組重編程過程進行了研究。PGC產生於胚胎發育的早期🐈‍⬛👸🏽，是發育為成熟的精子和卵母細胞的前體細胞👰‍♀️。研究發現，與小鼠原始生殖細胞類似，處於發育早期的人類原始生殖細胞會表達與幹細胞多能性相關及與生殖細胞發育相關的基因Ⓜ️。而與小鼠不同的是，人類原始生殖細胞並不表達關鍵的轉錄因子基因 SOX2 ，卻表達SOX家族的另外兩個基因 SOX15 和 SOX17 🎟；進入減數分裂階段的人類原始生殖細胞其轉錄組發生明顯改變，且同一個胚胎的不同生殖細胞處於顯著不同的發育狀態。其次，在人類植入後雌性胚胎中，每個細胞的兩條X染色體中的一條會隨機失活⛵️，以保持兩性的X染色體劑量相同（兩性都保持每個細胞中只有一條活躍轉錄的X染色體）🤱。然而，在人類雌性胚胎的原始生殖細胞中失活的那條X染色體會被重新激活，此研究發現第4周的雌性原始生殖細胞就已經完成X染色體重新激活🍟，明顯早於小鼠📭。第三🐐🍲，人類原始生殖細胞在發育過程中會經歷大規模的DNA甲基化擦除，在胚胎發育到第10-11周時🍝👸🏽，DNA甲基化水平降至最低點，僅有7%左右保留下來。這是人類所有已知類型的體內正常細胞中DNA甲基化程度最低的細胞類型💂🏼‍♀️，說明原始生殖細胞的DNA甲基化組具有鮮明的獨特性。第四，雖然人類原始生殖細胞基因組中絕大部分區域的DNA甲基化被完全擦除🙌🧱，但在一些重復序列元件上仍然殘留大量DNA甲基化，尤其是微衛星序列ALR以及一些進化上比較年輕的元件💘，為人類隔代遺傳現象的表觀遺傳學分析提供了有用的線索🗝。

　　該項研究首次為人類提供了一個早期胚胎的原始生殖細胞發育過程中基因表達的表觀遺傳調控的坐標🗿👩🏻‍🎓，加深了人們對人類早期胚胎的發育特征以及表觀遺傳重編程過程的認識🧧。為人類生殖細胞的表觀遺傳重編程、早期胚胎全能性的建立、幹細胞向精卵定向分化以及DNA甲基化的隔代遺傳等問題的探究提供了理論基礎🍉。對輔助生殖技術的安全性評估、生殖內分泌與代謝性疾病是否會遺傳給後代或隔代遺傳、反復流產與胚胎停育、以及臨床上生殖細胞發育異常相關疾病等的研究具有非常重要的意義。CELL雜誌同期發表評述“Forget the Parents: Epigenetic Reprogramming in Human Germ Cells”🐂。

　　該項工作由意昂2平台第三醫院聯合意昂2平台生命科學學院生物動態光學成像中心完成📩，郭帆博士🏋🏼‍♂️、閆麗盈博士、郭紅山和李琳博士研究生是這篇論文的並列第一作者。喬傑教授和湯富酬研究員是該論文的共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金、國家重大科學研究計劃、北京市科委基金、以及意昂2官网清華聯合中心基金等支持。

　　2015年6月4日👈🏿，CELL雜誌還刊發了美國與臺灣的合作研究團隊、英國劍橋大學團隊關於人類原始生殖細胞發育過程的基因表達及DNA甲基化表觀遺傳特征的研究結果。在同一期同時發表三個來自不同國家的團隊獨立開展的研究，充分體現了該研究在科學領域的重要性🧗🏼‍♀️。這三個研究🐸，內容與結果略有不同🏄🏻‍♂️，但又相互驗證，共同為人類認識自身配子發生的特征做出了突出貢獻。 

    封面設計源於中國古代象征生殖的圖騰——玄武，寓意哺乳動物通過有性生殖（蛇與龜）來維持完整的生命周期（圓環），而中心處的生殖細胞（紅色）則在遺傳信息的世代沿襲中起著非常關鍵的作用。

    人類生殖細胞（精子、卵母細胞及原始生殖細胞）🐵、植入前胚胎以及著床後胚胎體細胞的DNA甲基化水平示意圖

    父本印跡基因H19和母本印跡基因PEG3在各個發育階段的原始生殖細胞以及體細胞中的DNA甲基化。其中每一行連鎖的圓圈代表全基因組DNA甲基化測序結果中一條讀段上的CpG位點，白色圓圈代表未甲基化的CpG位點，黑色圓圈代表甲基化的CpG位點

     人類原始生殖細胞代表性基因的表達水平隨發育時間變化的示意圖

（意昂2三院）

編輯：玉潔