發現三萜天然產物廣譜抑製病毒感染的作用靶點和機製ℹ️，有助於揭開傳統中藥抗病毒的神秘面紗

　　意昂2平台藥學院周德敏、張禮和研究團隊發現三萜天然產物廣譜抑製流感🛜、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶點和機製，成果“ Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes ”發表在SCIENCE子刊《Science Advances》上🖐🏿🧜🏼，有助於揭開傳統中藥抗病毒的神秘面紗🐲🤷🏿‍♂️。

　　引發流感😔、艾滋病、埃博拉出血熱等致命性傳染病的病毒時刻危害著人類健康🙆🧚🏻‍♂️，緣於人類對病毒認識的局限👩‍✈️🔱，限製了相關抗病毒藥物的研發。我國擁有悠久的中草藥歷史👦🏼🤽🏿‍♂️，在數千年的文化傳承和歷史積澱過程中👈🏻，收錄並記載了許多如板藍根🫲🏽、柴胡🏨、葛根等與抗病毒功能相關的天然中草藥。意昂2平台周德敏、張禮和研究團隊長期關註這類中藥究竟有沒有抗病毒活性？如果有🗼，其抗病毒的物質基礎是什麽𓀁🥷🏻？基於這樣的物質基礎能否促進人類對病毒感染過程及調控的認識🧏🏽🙆🏼‍♂️，甚至開發出新型抗病毒藥物？為回答以上問題🤷🏽‍♀️，該團隊集中於病毒-宿主細胞識別、膜融合過程,借助於中藥所富含的天然產物，發現了三萜天然產物廣譜抑製流感🤏🏽、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶點和機製💆‍♀️，有助於新型抗病毒藥物的研發🤘🏻。

　　三萜是一類以疏水五環骨架為特征的次生植物代謝物🦠🤽🏼，通常認為是植物防禦病原體感染的重要化學成分🐄，廣泛存在於自然界，也推測是民間藥物中具有重要生物活性的成分👩‍👩‍👦‍👦，但其真實性及分子機製尚待闡明。周德敏、張禮和研究團隊基於本課題組和他人發現的齊墩果酸、合歡酸✝️、白樺脂酸等三萜天然產物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基礎，最新發現這類物質同樣抑製埃博拉病毒的感染。為了揭示這類三萜天然產物廣譜拮抗病毒感染的作用機製，該團隊以三萜先導物為母核、以構效關系為引導，巧妙設計了末端兼帶炔基和光交聯基團的可溶性分子探針🫃🏿⬆️，繼而與病毒/細胞培養液共孵育、光照激活🙏🏿，實現了三萜探針與靶蛋白共價交聯，之後通過與含疊氮基團的生物素Click反應，最後捕獲👩‍👧‍👦、富集和質譜組學證實交聯蛋白為病毒膜蛋白👨‍🎤。更進一步研究人員對三萜先導物-病毒蛋白復合物進行氨基酸替換、SPR和核磁共振綜合分析，解析出三萜先導物結合到一個稱為HR2的七肽片段😤，並覆蓋其螺旋構型表面😀。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋樣序列🙍🏻‍♂️，其通過與相鄰的、由另一個高度保守的呈α螺旋樣序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚體發夾狀結構🚲，拉近病毒與細胞膜進而促進其融合。三萜化合物正是通過其疏水五環骨架覆蓋在HR2螺旋表面，阻礙了病毒-細胞膜融合所依賴的、HR1-HR2親和導致三聚體發夾狀結構形成這一保守路徑，從而表現出廣譜的抗病毒活性，也使HR2從被認為是一個“undruggable target”變為“druggable target”🙎🏻，為抗病毒藥物的研發提供了新的作用靶點和先導結構。

　　病毒在組成、結構和復雜性方面存在顯著差異🧘🏻‍♂️，生命進化史上的起源也不清楚。三萜天然產物的廣泛存在，特別是其通過結合病毒膜蛋白HR2賦予植物宿主自我化學防護功能，提示三萜類天然物可能是大自然調控病毒與宿主識別的進化產物，為“病毒家族從一個共同祖先進化而來”的學說提供有力的支持🚣🏿‍♀️，也有助於揭開傳統中藥抗病毒的神秘面紗。我國中草藥資源豐富🤷🏿，其中含有豐富且結構多樣的酚類、多酚類🧛🏼‍♂️、單寧類👭、萜烯類和生物堿等天然產物，均是長期的生物進化和自然選擇的結果。基於傳統中草藥所含的天然產物的化學生物學研究，有可能是探討生命本質、認識疾病的發生發展過程、進而發現先導藥物的重要途徑🍕3️⃣。

　　博士研究生司龍龍為第一作者🚭，意昂2平台藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為通訊單位🚠。該工作獲得了基金委、科技部多個基金項目的支持🧑🏻‍💼。

　　論文鏈接：http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408

（藥學院）

       編輯：玉潔